Hücresel Membranlar (Tıbbî Biyoloji ve Genetik Ders Notu)

HÜCRESEL MEMBRANLAR
TIBBÎ BİYOLOJİ VE GENETİK DERS NOTU

Necdet Ersöz

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hücre membranı, iki katmanlı (bilayered), dinamik bir yapıdır. Plazma membranı ya da plazmalemma olarak da bilinir. 75-80 A° kalınlığındadır. Elektron mikroskobuyla görülebilir. Yaşamsal fizyolojik öneme sahip olup hücre içi ve hücre dışı çevre arasındaki hattı meydana getirir. Hücre içi ve dış ortam arasında gerçekleşecek olan moleküler düzeydeki etkileşim, membranın uygun niteliklerini gereksinir. Membranın çeşitli dokularda spesifik oranlarda sahip olduğu lipid, protein ve karbonhidratlar, membranın kendine özgü fonksiyonlarının oluşmasını sağlar.

Membran Kompozisyonu ve Yapısı

Hücresel membranın lipid porsiyonu, suda çözünen moleküller için fiziksel bir bariyer meydana getirir. Membranın lipidden yoğun yapısı içerisinde fonksiyonel protein yapıları kısmî olarak “yüzmektedir”. Bu strüktüre, literatürde sıvı-mozaik membran modeli ismi verilir. Membran proteinleri, lipid katman içerine gömülmüştür ve hücre içi-dışından kısmen çıkabilir ya da membranı tümüyle kat edebilir. Karbonhidratlar ise, genellikle ekstrasellüler taraftan olmak üzere, lipid ve protein moleküllerine bağlanarak hücrenin çeşitli işlevler için özgüllüğünü sağlar. Membranın iki tabakalı (bilayered) yapısının keşfi, 1925 yılında Gorter ve Grendel'in ilk membran modeliyle literatürde yer almıştır. 

Sıvı-mozaik zar modeli ve membranın genel oryantasyonu. Model, hücreler için karakteristik olup komponentlerinin oranları doku-spesifik olabilir.

Membranda yer alan lipidlerin önemli bir kısmını fosfolipid molekülleri oluşturur. Fosfolipidler, membranın iki katlı yapısını oluşturan esas yapılardır. Fosfolipidlerin her birinde fosfat gruplarının bağlandığı polar bir hidrofilik baş ve uzun yağ asitlerinin bağlantığı hidrofobik bir kuyruk bulunur. Fosfolipidler, bu nedenle amfifilik (amfipatik) nitelik taşır. Fosfolipidler, sucul ortamda spontane olarak zarsılaşma eğilimindedir. Sudan kaçan kuyruk kısımları kendi taraflarına doğru (zarın içi) çekilirken suyu sever tarafta olan baş kısımları suyla esas temas eden sınırı oluşturur. Membranın iç kısmındaki çift bağ barındıran yağsı sıvı hat, moleküllerin hareketine izin verir.

Membranlarda bol bulunan fosfolipidlere örnek olarak fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin (negatif yüklü) ve sfingomyelin verilebilir. Fosfatidilinositol de az miktarda bulunur ve hücre sinyalizasyonunda rol oynar. Bunlardan fosfatidilserin ve fosfatidiletanolamin sadece membran iç yaprağında, fosfatidilkolin ve sfingomyelin sadece dış yaprakta bulunur. Buna lipid asimetrisi adı verilir ve bu durum membranın fonksiyonu için önem arz eder. 

İki katmanlı membranın modelinin esas komponenti olarak fosfolipid yapısı.

Tüm biyolojik membranlar yapısal olarak benzer bir organizasyona sahiptir. Fakat membranların içeriği, bulundukları dokunun işlevine göre farklı oranlarda komponentlere (lipid, protein, karbonhidrat…) sahip olabilir. Hayvansal orijinli membranlarda ayrıca, kolesterol adı verilen bir molekül bulunur. Kolesterol, diğer birçok faktörler birlikte membran stabilitesinin değiştirilmesinde rol oynar. Membranın akıcılığı etkiler ve geçirgenliğini azaltır; bununla birlikte mekanik dayanıklılığını ve esnekliğini artırır. Bakteri plazma membranlarında kolesterol yoktur. Membran akıcılığı ve stabilitesi, ayrıca sıcaklık gibi diğer fiziksel etkenlerle de değişir. Diğer lipidler bu buna dâhil olabilir. Fosfolipidler gibi kolesterol de amfipatik nitelik taşır. Membranlarda lipid/protein oranı değişkendir. Hayvansal organizmalarda yağca en zengin membran myelin membran olup yaklaşık %82 lipid, %18 protein barındırır. Myelinli sinirlerin kılıfını oluşturur. Proteince zengin olan mitokondri iç zarında ise %25 lipid, %75 protein bulunur. 

Tüm biyolojik membranlar, protein tipleri barındırır. Bulunan spesifik proteinlerin fosfolipidlere oranı, membran fonksiyonu açısından önemli veriler sağlar. Fosfolipidlere benzer olarak membran proteinleri de hidrofilik ve hidrofobik bölgeler barındırabilir. Ayrıca, membran proteinleri, içinde bulundukları lipid yapıyla fiziksel bağlar yapar. Bu bağlar geçici olup proteinin fonksiyonuna göre membran üzerinde lateral ya da rotasyonel hareket yapmasına imkân tanır. Bazı membran proteinleri yalnızca bazı fosfolipidlerin işlerliğinde fonksiyonel bir yapı kazanabilir. Bazı enzimler (proteinler) de membranın iç kısmında bulunan birtakım lipidlere bağlanarak işlevsel olur. Örneğin protein kinaz C (PKC) fosfatidilserinin yoğun bulunduğu iç yüzeye bağlanır ve o şekilde aktive olabilir.

Membran proteinlerinin yapısal ve lokasyonel tipleri. Figürde integral, transmembran ve periferik proteinlere örnekler görülmektedir.

Membranda bulunan integral (intrinsik) membran proteinleri, hidrofobik bölgeler barındıran aminoasitlere sahiptir. Bu proteinlerin hidrofob bölgeleri, membrain içindeki yağsı bölgeye penetre olur. Transmembran proteinler, membranı dıştan ve içten yüze sahip olacak şekilde kat eder. Periferik (ekstrinsik) membran proteinleri ise genel olarak hidrofobik bölge barındırmayıp ekstrasellüler bölgede, membran içine gömülmeden membranla ilişkili fonksiyonları yürüten proteinlerdir. Yüzeyde bulunan başka proteinlere tutunabilirler (protein-lipid membran etkileşimi yerine protein-protein etkileşimi). Proteinlerin membran içine gömülü yuvarlağımsı tanecikler olduğunun keşfedilmesi 1961 yılında Steere ve Moor'un çalışmalarıyla ve membran proteinlerinin hareketli olduğu da Frey ve Edidin'in 1970'teki çalışmalarıyla mümkün olmuştur. 

Membran proteinleri, bahsettiğimiz üzere oldukça geniş bir yelpazede işlevlere sahiptir. Örneğin bu proteinler sitoiskelet (hücre iskeleti) için tutunma bölgeleri oluşturabilir (katenin), hücrelerin birbirleriyle tutunmasını sağlayabilir (cadherin), membrana bağlı enzimler enzimatik süreçleri idame ettirebilir, hücre immünitesinde ve antijenik özelliklerine etkili olabilir (MHC proteinleri). İnsanda yüzey antijenlerine örnek olarak major histokompatibite kompleks (MHC) ve human leukocyte antigen (HLA) verilebilir. MHC proteinleri sınıf I, sınıf II... şeklinde ayrılmıştır. Sınıf I proteinler nükleusu bulunan tüm hücrelerin yüzeyinde bulunurken sınıf II proteinler B lenfosit ve makrofaj yüzeyinde yer alır. MHC proteinlerinin sabit bölgeleri tüm bireylerde aynı iken değişken bölgelerde bireysel arasında farklılıklar bulunur. Dolayısıyla tüm bireylerin MHC molekülleri, tek yumurta ikizleri hâriç bireye-özgüdür. MHC molekülleri, bu nitelikleri dolayısıyla oldukça polimorfik moleküllerdir. MHC moleküllerinin bu bireysel farklılıkları, doku transplantasyonunda sorun çıkarır. Bu nedenle MHC antijenlerine "transplantasyon antijenleri" adı verilir. 

Membran proteinlerini incelemek için yakın dönemde birtakım çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Buna örnek olarak "dondurup-kırma" metodunu verebiliriz. Bu metotta membranın hareketli doğası, stabil ve statik hâle getirilerek membran komponentlerinin incelenmesi sağlanır. 

Bilhassa insan gibi kompleks multisellüler organizmalarda hücreler tümüyle birbirinden bağımsız ve çevrelerinden kopuk bir yaşam seyri göstermezler. Hücreler, çoğunlukla birbirleriyle çeşitli sinyal yolakları ve moleküller vasıtasıyla iletişim hâlinde kalır. Bu iletişimin sağlandığı geçit, membrandır. Meselâ iki hücre birleşip tek bir hücre hâline gelebilir. Bu durumda iki hücreye ait membranlar da tek hücrenin sahip olduğu membran yapısı hâline bürünür ve iki hücrenin membran komponentleri, yeni hücrenin gereksinimlerine ve işlevine göre membranda distribüsyona uğrar. Bunun gibi yeni membran oluşumlarında ya da membran yapılanmalarında bazı durumlarda proteinlerin sınırsız hareketi söz konusu olmayabilir. Bu durumda membran üzerinde özelleşmiş protein yapılanmalarına rastlanır.

Hücrelerin pek çoğu, ekstrasellüler tarafa bakacak şekilde membranlarında karbonhidrat bağlanmış moleküller içerir. Membran karbonhidratları genellikle bağımsız olarak yer almayıp lipid veya protein yapılarına kovalent bağlı olarak bulunur. Bu durumda oluşan moleküller glikolipid ve glikoprotein olarak adlandırılır. Dolayısıyla bu yapılar, membranda geçici fiziksel bağlanmalar yerine, membranın kendi karakteristiğini oluşturacak önemli kimyasal bağlar taşımaktadır.  Glikoprotein ve glikolipidler, glikokaliks adı verilen hücre mantosunu meydana getirir. Glikolipidler amfipatik nitelik taşır.

Membran karbonhidratları, membranda %2-10 arası oranlarda bulunabilir. Bunlar hücrelerarası temas, adezyon ve doku bütünlüğünü sağlama gibi işlevere sahip olup bağırsak epiteli gibi özel dokularda sindirim enzimleri ve safra tuzu etkisine karşı protektif nitelik kazanabilir. Hücre etkileşimi, tanınması, reseptör etkileşimi, virüs-bakteri tutunmasında rol oynar. Kan grubu antijenlerinin (A, B, O) yapısına katılır. 

Glikolipidler, membranın dış yüzünde yer alır ve tüm membran proteinlerinin yaklaşık %5'ini yapar. Hayvansal orijinli tüm membranlarda ve bazı iç membranlarda bulunur. Özellikle bazı dokularda (sinir, beyin) oldukça fazlalaşmıştır. Glikolipidlere örnek olarak galaktoserebrosit (myelinde %40) ve gangliosit verilebilir. Gangliositler en kompleks glikolipidlerdir. Bir veya daha fazla sialik asit içerirler. Bunlar membrana negatif yük (-) kazandırır. Gangliositler sinir hücrelerinde tüm lipidlerin %5-10'unu oluşturur. Yaklaşık 40 farklı tipte gangliosit belirlenmiştir. 

Glikolipid metabolizması bozukluğuna bir örnek olarak Tay-Sachs hastalığı verilebilir. Bu hastalıkta GM₂ dönüşümü yapılamaz ve akümülasyon olur. Sonuçta beyin ve sinir bozukluğu, zekâ geriliği ve erken ölümle karşılaşılır. 

Glikolipid ve glikoproteinler hücre içine alınan bazı maddeler için bağlanma bölgeleri oluşturur. Örneğin bazı peptit hormonlar, kolara ve tetanus toksinleri, virüsler, bakteriler bu şekilde bağlanır. Gangliosit GM₁, kolera toksini için reseptördür. Bu toksin bu reseptöre bağlanarak hastalık yapar. Reseptör aktivitesi intrasellüler bölgede cAMP artışı, Na⁺ ve H₂O atılımı meydana getirir. CD4 de T lenfosit yüzey glikoproteinidir. HIV (AIDS virüsü) için bağlanma bölgesidir. Kanser hücrelerinde de plazma membran karbonhidratlarında değişiklikler görülür. Ayrıca embriyonik gelişimde bu yapılarda programlanmış değişiklikler izlenir. 

Kan Grubu Antijenleri ve Membran İlişkisi

Kan grubu antijenlerinde ön plana çıkan moleküller glikoproteinler ve glikolipidlerdir. Karbonhidrat grubu, antijenik belirleyicidir. A grubu bireyle B grubu birey arasında karbonhidrat organizasyonu farklıdır. Farklı gruptan bireylerin kanlarının birbirlerine enjekte edilmesi, immün cevap meydana getirir. Donör ve alıcı aynı gruptan ise immün yanıt beklenmez. Tüm bireylerde 0 antijenini sentezleyen enzimler vardır. 0 antijeni fukoz, galaktoz, N-asetilglukozamin ve glikoz zincirlerinden oluşur. A grubu, 0 grubuna ek olarak N-asetilgalaktozamin, B grubu ek olarak daha fazla galaktoz barındırır. AB grubu bunların tümüne sahiptir.

Hücre Tanınması ve Adezyonu

Hücre tanınması ve adezyonu, membran vasıtasıyla gerçekleşir. Membran üzerinde yer alan spesifik protein ve glikoprotein yapıları, hücrelerin agregasyonu ve birbirini tanımasında anahtar rol oynar. Hücreler, birbirini tanıyıp birbirine bağlanacaklarında genellikle iki tip bağlanma mümkündür. Bunlar homotipik ve heterotipik bağlanmadır. Homotipik bağlanmada bağlanacak olan hücrelerin membranları aynı tip yüzey reseptörlere (proteinlere) sahiptir ve bunların arasındaki etkileşim, hücreleri bağlar. Heterotipik bağlanmada birbirinden farklı komplementer proteinler rol oynar. Heterotipik bağlanma, daha çok anahtar-kilit uyumuna sahip gibi gözükmektedir.

Bununla birlikte, hücrelerarası gerçekleşen özel bağlantılar da hücrelerin bağımsız birer hücre olmak yerine dokulaşma göstererek benzer fonksiyonu daha efektif olarak yürütmelerine olanak sağlar. Bunlara örnek olarak sıkı bağlantılar, desmozomlar ve neksuslar (macula communicans) verilebilir.

Hücrelerarası özel bağlantılar.

Sıkı bağlantılar (tight junctions), komşu hücrelerin arasında yer alan ve madde geçişişine izin vermeyen özel bağlantılardır. İyon ve moleküllerin hücreler arasında geçişini engelleyip bunları difüzyon veya aktif transport ile selektif geçiciliğe zorlar. Bulunduğu bölgede integral proteinlerin serbest hareketini kısıtlayarak hücrelerin apikal ve bazolateral yüzlerinde endositoz ve ekzositoz gibi protein ilişkili fonksiyonların devamlılığını sağlar. Aksi takdirde bunlardan sorumlu olan proteinlerin, hücrelerin endositoz ve ekzositoz gerektiren yüzlerinde gereken oranlarda bulunması zorlaşacaktır. Bu işlevleri gerçekleştirebilen hücrelerin genellikle apikal yüzlerinde endositoz, bazolateral yüzlerinde ise ekzositoz daha çok izlenir.

Desmozomlar, iki komşu hücreyi bir arada tutan, özel adezyon molekülleri (kaderinler), sitoplazmik plaklar ve ara filamanlardan oluşan özel bağlantılardır. Güçlü adezyon meydana getirir ve dokuya mekanik direnç katar. Özellikle epidermis ve myokard gibi mekanik etkiye maruz kalan dokularda yoğun olarak bulunur.

Neksuslar (gap junction, macula communicans), hücrelerarası iletişimde özelleşmiş bağlantılar olup konnekson adı verilen proteinler kanallarınca meydana getirilir. Konnekson kanalları, konneksin adı verilen proteinler içerir.

Biyolojik membranlar, seçici geçirgen özelliğe sahiptir. Membranın, doğası gereği birtakım molekülleri diğerlerine göre daha kolay geçirir. Küçük hidrofobik gazlar (O₂, N₂, CO₂), küçük nötr maddeler, su, etanol, gliserol, üre difüzyon olur.  Bazı substanslar fosfolipid tabakadan basit difüzyon ile geçebilirken bazıları, zardan geçebilmek üzere proteinlere ihtiyaç duyar. Yoğun konsantrasyondan az konsantrasyona doğru gerçekleşen bu süreç, bir çeşit difüzyondur; ancak proteinler yardımıyla gerçekleştiğinden, kolaylaştırılmış difüzyon ismini alır. Difüzyon geçişlerinde ATP enerjisi kullanılmaz. Difüzyon, konsantrasyonlar eşitlenene dek tek yönlü olarak devam eder. Kanal proteinleri, polar aminoasitler içeren integral membran proteinleridir. Membranda ayrıca iyon kanalları adı verilen, bir iyona özgü, duruma göre kapalı ve açık olabilen “kapı” proteinler yer alır. İyon kanallarının spesifitesi iyon-kanal arasındaki ilişkiye bağlıdır.

Basit difüzyon örneği

Difüzyon hızı birtakım parametrelere bağlıdır. Bunlara örnek olarak sıcaklık, molekül büyüklüğü, molekülün elektriksel nitelikleri ve konsantrasyon gradienti verilebilir. Sıcaklık, genel olarak difüzyon hızını artırır. Küçük moleküller, benzer nitelikteki büyük moleküllere göre daha hızlı difüzyona uğrama eğilimindedir. Lipidlerde çözünen moleküller, suda çözünenlere göre genellikle daha hızlı difüze olur. Buna istisna, suyun kendisidir. Su, membrandan küçük bir molekül olması sebebiyle hızlı geçer. Polar ve elektriksel olarak yüklü moleküller, nötr ve apolar moleküllere göre daha membrandan daha kolay geçer.

Osmoz, membran boyunca suyun difüzyonuna verilen özel isimdir. Osmoz, tümüyle pasif bir süreçtir ve difüzyon özellikleri gösterir. Su, genellikle çözünen madde yoğunluğunun az olduğu bölgeden çok olduğu bölgeye doğru geçer.

Solüsyonlar, bulundurdukları çözünen maddenin göreli derişimlerine göre izotonik, hipertonik ve hipotonik olarak adlandırılır. Bu adlandırmalar doğrudan bir miktar belirtmeyip birden fazla solüsyonun birbirine göre niteliklerini ifade eder. İzotonik solüsyonlar, birbirine eşit çözünen konsantrasyonuna sahip solüsyonlardır. Hipertonik solüsyon, karşılaştırılan solüsyona göre daha yoğun çözünen içerir. Hipotonik solüsyon da karşılaştırılan solüsyona göre daha az yoğun (seyrek) çözünen içerir.

Solüsyonlar. Hipertonik solüsyona eklenen hayvan hücreleri su kaybederek büzüşür. Hipotonik solüsyona eklenen hayvan hücreleri (figürde eritrositler) su alarak şişer. Artan su miktarını karşılayamayan hücre, bir müddet sonra patlar.

Aktif transport, genellikle difüzyon gradientine karşı olarak ve enerji kullanılarak gerçekleştirilen taşıma tipidir. İyonlar ya da moleküller konsantrasyon gradientine karşı olarak proteinler ve enzimler yardımıyla geçer. Burada ATP, aktif transportu gerçekleştirebilmek üzere doğrudan veya dolaylı olarak kullanılır. Eğer aktif transport prosesinde ATP “pompalama işlemi” için doğrudan kullanılıyorsa bu sürece primer aktif transport ismi verilir. ATP’nin dolaylı olarak kullanıldığı sürece sekonder aktif transport denir.

Endositoz ve Ekzositoz

Endositoz, makromoleküllerin, büyük partiküllerin ve bazı şartlarda hücrelerin, hücre içine alınmasıdır. Üç tip endositoz tanımlanmıştır: fagositoz, pinositoz, reseptör-aracılı endositoz. Endositoz tiplerinde plazma membranı, hücre içinde doğru invajinasyonlar gösterir ve içe alınacak olan partiküller bu kısımda biriktirilir. Fagositozda, büyük veziküller oluşur. Unisellüler protistalarda yaygındır. İnsanda da lökositlerde ve diğer birtakım hücrelerde aynı fonksiyona rastlanır. Pinositozda da vezikül formasyonu söz konusu olmakla birlikte veziküller fagositozda oluşanlara göre nispeten küçüktür. Reseptör-aracılı endositozda oldukça spesifik moleküller rol oynamaktadır. Reseptör proteinleri çukur bölgelerde yer alır ve burada clathrin molekülleri bulunur. Bu bölge, endositozun oldukça spesifik moleküller için gerçekleşmesini mümkün kılar.

Endositoz

Ekzositozda, intrasellüler ortamda veziküller hâlinde paketlenmiş materyallerin hücre dışına gönderilmesi söz konusudur. Veziküller, sitoplazmada hareket ederek plazma membranına ulaşır, membranda birleşir ve içeriğini (enzim, hormon, atıklar, diğer moleküller…) ekstrasellüler ortama bırakır. Endositoz sürecinin  tersi şeklinde düşünülebilir. Hem endositoz hem ekzositoz durumunda hücrede enerji harcanması söz konusudur.

Transsitoz (sitopempis) durumunda materyallerin hücrenin bir tarafından giriş yapıp diğer tarafından çıkış yapması görülür. Genellikle bir hat şeklinde dokulaşmış hücrelerde görülen bu özellik, hattın iki tarafında ilgili maddeler bakımından dengeyi korumak üzere kullanılabilir. Örneğin, epitel hücreleri transsitozu immün defans, besin absorpsiyonu ve plazma membranı biyogenezi için kullanmaktadır. Endokrin sistem ilişkili hücrelerde de transsitoza rastlanır.

Membranların, saydığımız özellikleri dışında başka fizyolojik öneme sahip işlevleri de bulunmaktadır. Bunlara örnek olarak sinyalizasyon, enerji transformasyonu (özellikle mitokondri zarında ATP üretimi, kloroplastta tilakoid membranda fotosentez sürecinde enerji dönüşümü), pek çok kimyasal reaksiyon verilebilir. Hücresel membranlar, bahsettiğimiz üzere stabil olmayıp son derece dinamiktir. Pek çok hücresel reaksiyonda rol oynar. Membranların boyutu, bir hücrenin yaşam seyrinde küçülüp büyüyebilir.

Yazar: Necdet Ersöz (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi)
Yazarla sosyal medyadan iletişim: