Sinir Sisteminin Embriyolojik Gelişimi

NÖROANATOMİ

SİNİR SİSTEMİNİN EMBRİYOLOJİK GELİŞİMİ

Necdet Ersöz
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Bu yazıda hem tıbbî embriyoloji dersine hazırlık yapmak hem de nöroanatomide sinir sistemi elemanlarının nasıl köken aldığını öğrenmek amacıyla sinir sisteminin erken gelişim evrelerine kısaca göz atacağız. Ardından klinikte işimize yarayacak olan klinik nöroanatomi bilgilerine gireceğiz. İlk olarak, sinir sisteminin erken embriyolojik gelişimine genel bir pencereden bakacak; ardından her bir kısmın embriyolojik gelişimini ayrı ayrı ve etraflıca inceleyeceğiz. Yazıda gözlenebilecek olası tekrarlı kısımların nedeni de genelden özele doğru gittiğimiz yazım tarzıdır. Tekrar eden yazı ve görseller çoğunlukla özel bir öneme sahiptir ve üzerinde daha sık durulmalıdır.

Embriyoda sinir sisteminin gelişiminden önce üç temel hücre tabakası farklılaşması görülür. En içerideki katman olan endodermden gastrointestinal trakt, akciğerler ve karaciğer gelişir. Mezoderm ileri safhalarda kasları, bağ dokuyu ve vasküler sistemi meydana getirir. Üçüncü ve en dıştaki tabaka olan ektodermden ise sinir sistemi oluşmaktadır.

Gelişimin üçüncü haftası sırasında embriyonun dorsal yüzeyinde yer alan ektoderm, primitif (ilkel) düğüm ve bukkofarinks zarı arasındaki nöral plağı oluşturmak üzere kalınlaşır. Nörülasyon sürecinde ortaya çıkan ilk yapı nöral plaktır. Bu nöral plakadan da longitudinal nöral oluk gelişmektedir. Nöral oluğun çeşitli DNA süreçleri sonucunda katlanması sonucunda da nöral katlantılar (folds) meydana gelir. İleri gelişim aşamalarında nöral katlantılar birleşir ve nöral katlantılardan bir nöral tüp gelişimi izlenir. Füzyon işlemi, nöral katlantıların orta noktalarının yaklaşması ve temas etmesiyle meydana gelir. Bu süreçte tüp kavitesi anterior ve posterior nöroporlar aracılığıyla amniyotik kavite ile bağlantılı hâlde kalır.

Nöral plak, nöral oluk ve nöral tüp oluşumu. Nöral krest hücreleri posterior root ganglion hücrelerine, kraniyel sinirlerin duyu ganglionlarına, otonomik ganglionlara, nörilemmal hücrelerine (Schwann hücrelerine), suprarenal medulla hücrelerine ve melanositlere farklılaşır.

Anterior nöropor kapandıktan (gelişimin 25. gününde) iki gün sonra posterior nöropor (gelişimin 27. gününde) kapanır. Böylece amniyon kesesi ile olan ilişki kaybedilir. Bu şekilde normal olarak nöral tüp oluşumu 28 günde tamamlanır. Nöral tüpün sefalik bölgesi görece geniş, kaudal bölgesi görece dardır (ensefalon ve medulla spinalis farklanmasının primitif hâli). Sefalik kısımdan beyin vezikülleri, kaudal kısımlardan medulla spinalis gelişir. Nörülasyonda 28 günlük embriyoya nörula denir. Bu esnada nöral tüp yüzey ektoderminin altına çökmüş durumdadır. Nöral oluk oluşturmak için gerçekleşen nöral plak invajinasyonu sırasında, plağın lateral marjinini oluşturan hücreler nöral tüpte birleşmek yerine ektoderm hücreleri ve nöral tüp arasında uzanan ektodermal hücrelerden oluşan bir bandı meydana getirir.

Ektodermden İleri Farklanmayla Gelişen Yapılar: MSS (medulla spinalis, serebrum, serebellum), göz retinası, PNS (çevresel sinir sistemi), kulak duyu epiteli, göz duyu epiteli, burun duyu epiteli. (Burada sinir sistemiyle ilgili olmayan farklanmalar belirtilmemiştir.)

A. Nöral tübün sefalik bölümde genişleme yapması; ön beyin, orta beyin ve art beyin oluşturması. B ve C. Spinal kord bölgesinden alından enine kesitte gelişme esnasındaki nöral tübün gözlenmesi. Nöroepitel hücreleri ayırt edilmektedir.

Nöral kristanın oluşumuna girmeden önce, nöral tübün sefalik ucundaki gelişme esnasındaki beynin primer bölünmelerine göz atalım: (Nöral tübün sefalik kısım dışında kalan ve nispeten incelen kaudal ucunun da spinal kordu meydana getirdiğinden bahsetmiştik.)

Primer Vezikül	Primer Farklanma	Alt Farklanmalar	Yetişkin Yapı
Ön beyin vezikülü	Prosensefalon	Telensefalon ve Diensefalon	Serebral yarımküreler, basal ganglionlar, hipokampus, talamus, hipotalamus, epifiz bezi, infundibulum
Orta beyin vezikülü	Mezensefalon	Mezensefalon	Tektum, tegmentum, krus serebri (beyin ayakları)
Art beyin vezikülü	Rombensefalon	Metensefalon ve Miyelensefalon	Pons, serebellum, Medulla oblongata

Nöral tüpten santral sinir sistemi gelişir. Nöral tüp ile yüzey ektodermi arasında yassı şekilli bir nöral krest (nöral krista) oluşur. Buradaki hücreler ventrolateral olarak (sağa-sola) nöral tübe göç edecek ve çeşitli yapıları oluşturacaktır.  Nöral krista hücrelerini ayırt etmek zor olmaktadır. Özel işaretleme teknikleriyle nöral krista hücrelerinin geniş bir dağılım gösterdiği ortaya konulmuştur.

Nöral Kristadan Köken Alan Yapılar: Posterior kök ganglionu, kraniyel sinirlerin (V, VII, IX, X. sinirler) duyu ganglionları, otonom ganglionlar, suprarenal medulla hücreleri, Schwann hücreleri, santral sinir sisteminin meningeal örtüleri (piameter, araknoid) ve melanositler. (Burada sinir sistemiyle ilgili olmayan farklanmalar belirtilmemiştir.)

Nöral tüpteki altsıra farklanmalar, bir çeşit hücre grubunun diğer hücrelerle indüktif etkileşimiyle olur. İndükleyici faktörler, hedef hücrelerdeki gen ekspresyonunu etkiler. Sonuç olarak en basit progenitör hücreler, nöron ve nörogliaya farklılaşır. Burada ilginç bir nokta da, bu farklanma esnasında dönüşen müthiş sayıdaki nöron ve nöroglianin, programlanmış hücre ölümü süreçleriyle yok edilmesidir. Nöronların hayatta kalması ve gelişimini destekleyen nörotrofik faktörler tanımlanması üzerine yapılan araştırmalar bu nedenle oldukça önemli olmakta ve bu araştırmalardan elde edilen bulgular büyük olasılıkla travmaya bağlı spinal kord inhibisyonlarında hücre rejenerasyonlarında ya da Alzheimer gibi bazı dejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılabilecektir.

Ekstra Bilgi: Spinal kord, vertebral kolondan kısa olduğu için spinal kord segmentleri aynı seviyedeki vertebra numalarıyla doğrudan ilişkilendirilememektedir. Bu nedenle spinal kord segmenti-vertebra eşleşmesini ezberlemek yararımıza olabilir. Bu bilgi radyografik çalışmalar ve MRI çekimlerinde karşımıza çıkmaktadır.

Vertebra numaları ve karşılık gelen spinal kord segmentleri aşağıdadır:

Vertebra	Spinal Segment
Servikal	Add 1
Üst Torasik	Add 2
Alt Torasik (7-9)	Add 3
10. Torasik	L1-2
11. Torasik	L3-4
12. Torasik	L5
1. Lumbar	Sacral ve koksigeal

Sinir sisteminin erken embriyolojik gelişimine genel olarak göz gezdirdikten sonra, şimdi sinir sistemi elemanlarının özelinde embriyolojik gelişimlere bakalım.

Spinal Kordun Embriyolojik Gelişimi

Erken gelişimde nöral tübün sefalik kısmından primitif beyin veziküllerinin geliştiğini, “kaudal” olarak adlandırdığımız dar kısmından ise spinal kordun oluşturduğu söylemiştik. Nöral tüp duvarları, matriks hücreleri ismi verilen psödostratifiye (yalancı çok katlı) kolumnar epitel hücrelerden meydana gelmiştir. Tüp kavitesinden dış alana doğru uzanan bu yalancı çok katlı hücreler, ventriküler zon olarak adlandırılır. Bu hücrelerin nükleusları tüp kavitesine doğru bölünmek üzere hareket eder ve hücre döngüsünün intermitotik fazlarında perifere doğru taşınma durumundadır. Matriks hücrelerinin tekrarlı bölünmeleri nöral tübün uzamasını ve çapının genişlemesini sağlar. Nihaî olarak ilkin nöroblastlar gelişir ve bu noktadan itibaren artık bölünmeler durur. Bu hücreler periferik olarak intermediate zon oluşturmak için hareket eder. Marjinal zondaki sinir fibrilleri miyelin kazanır ve spinal kordun ak maddesini meydana getirir.

Nöroblastlar gelişirken matriks hücreleri ayrıca nöroglianın astrosit ve oligodendrositlerini oluşturur. Sonra mezenşimden köken alan mikroglia hücreleri gelişmekte olan spinal korda kan damarları aracılığıyla göç eder. Nöral tüpte uzanan matriks hücrelerinden de ependim hücreleri gelişir. Ependim hücreleri santral sinir sisteminde bazı anatomik boşlukların (omurilikteki santral kanal gibi) iç tarafını sarar. Nöral tüp kavitesi; kalın lateral duvarları ve ince plaklarıyla dorsiventral kleft oluşturmak üzere daralmıştır. Nöral tübün lateral duvarlarının intermediate zonu, bazal plak olarak bilinen geniş anterior kalınlaşma ve alar plak adı verilen nispeten daha küçük posterior kalınlaşma meydana getirir. Bazal plaktaki nöroblastlar anterior boynuzun motor hücrelerini oluşturacaktır. Alar plaktaki nöroblastlar ise posterior kolondaki duyu hücrelerini meydana getirir. Bu iki motor ve duyu plağı, sulcus limitans adı verilen bir sulkus ile ayrılır. Tavan ve taban plaklar ince olarak kalır ve hücreler, ependime katkıda bulunur.

Bazal plağın midlinenın her iki tarafında da devam eden gelişimi anterior median fissure olarak adlandırılan derin longitudinal oluğu oluşturur. Alar plaklar ayrıca medial olarak uzar ve büyür, nöral tübün posterioruna baskı yapar. Sonucunda tübün posterior porsiyonunun duvarları birleşir, posterior medyan septum oluşur. Nöral tübün lümeni de santral kanal ismini alır.

Motor Nöronların İleri Gelişimi

Motor nöronların medyal grupları, aksonları spinal kordun anterior yüzeyinden çıkan ve vücudun kas sistemine ulaşan geniş multipolar hücreleri oluşturur. Şu an araştırmacıların zihnini meşgul eden şey, gelişmekte olan nöronların sahip olduğu aksonların orijin noktalarından spesifik hedef noktalarına nasıl ve ne şekilde yönlendirildiğidir. Var olan kanı, aksonların gelişen ucunun çok sayıda reseptör içerdiği ve bu reseptörler vasıtasıyla asıl hedefine vardığı yönündedir.

Nöronların lateral grupları, spinal kordun anterior yüzeyinden çıkan ve otonomik preganglionik fibriller olacak olan aksonları meydana getirir. Olgun spinal kordun birinci torasik ila üçüncü (ya da ikinci) lumbar segmentleri arasında, nöronların lateral grupları lateral gri kolon (boynuz) oluşturur. Buna sempatetik çıkış (outflow) ismi verilir. Toplu olarak spinal kordun anterior yüzeyinden ayrılan aksonlar spinal sinirlerin anterior köklerini meydana getirir.

Duyu Yolağında İlk Afferent Nöronların Gelişimi

Duyu yolağındaki ilk nöronlar, spinal kordun dış tarafında lokalize olan somalara sahiptir ve bu nöronlar, nöral krestten orijin alır. Nöral krest hücreleri gelişen spinal kordun her bir tarafındaki posterolateral pozisyona göç eder ve hücre yığınları oluşturacak biçimde segmentleşir. Bu yığınlardaki bazı hücreler nöroblastlara farklanır. Her bir nöroblast periferik ve santral süreçler geliştirir. Periferik süreçler lateral gelişerek duyu siniri fibrillerinin tipik aksonlarını oluşturur. Santral süreçler de spinal sinirin posterior kökünü oluşturur. Periferik süreçler spinal sinirleri oluşturmak üzere anterior köke katılır.

Bazı nöral krest hücreleri kapsüler veya satellit hücreleri meydana getirir. Bu hücreler ganglionlardaki unipolar sinir hücrelerinin gövdelerini kuşatır. Her bir posterior kök ganglionu böylece unipolar nöronlar ve kapsüler hücreler tarafından oluşturulmuş olur.

Posterior Gri Kolonda Duyu Nöronlarının İleri Gelişimi

Alar plağa giren nöroblastlar aynı yönde kordun marjinal zonuna (ak madde) giren prosesler geliştirir, bu aynı zamanda ascend veya descend olabilen yüksek ya da düşük seviyeler için de geçerlidir. Diğer sinir hücreleri taban plağı aracılığıyla kordun karşı tarafına prosesler gönderir. Bunlar ascend veya descend olabilir.

(Tekrar)
A. Nöral tübün sefalik bölümde genişleme yapması; ön beyin, orta beyin ve art beyin oluşturması. B ve C. Spinal kord bölgesinden alından enine kesitte gelişme esnasındaki nöral tübün gözlenmesi. Nöroepitel hücreleri ayırt edilmektedir.

Meninges (Zar) Gelişimi ve Vertebral Kolon-Spinal Kord İlişkisi

Pia mater, araknoit mater ve dura mater, nöral tübü kuşatan mezenşimden (sklerotom) gelişen sinir sistemi örtüleridir. Subaraknoit boşluk mezenşimde bir kavite olarak görülür ve serebrospinal sıvı (CSF) ile doludur. Ligamentum denticulatum ise mezenşimin kondenzasyon bölgelerinden gelişir.

İntraüterin yaşamın ilk 2 ayı boyunca esasında vertebral kolon ile spinal kord hemen hemen aynı uzunlukta görülür. Bu andan itibaren vertebral kolonun büyüme hızı, spinal kordun uzama hızını geçer ve arada fark belirmeye başlar. Doğumda kordun koksigeal ucu, üçüncü lumbar vertebra hizasındadır. Yetişkinlerde ise spinal kordun aşağı ucu ilk lumbar vetebranın alt kısmıyla seviyelenmiştir.

Nöral krest hücrelerini gösteren, spinal kordun farklı gelişim evreleri. Nöral krest hücreleri bilindiği üzere duyu yolağında ilk afferent nöronları meydana getirir.

Spinal kord-vertebra arasında, bu yapıların uzama hızları nedeniyle meydana gelen bu orantısızlık sonucunda, spinal sinirlerin spinal kordun ilk lumbar vertebrasının altında kalan anterior ve posterior kökleri, intervertebral foramina boyunca uygun çıkışlarına ulaşana dek vertebral kanal üzerinden çıkar. Ayrıca koksikse temas eden spinal kordun koksigeal ucundaki pia mater, ince fibriler iplikler şeklinde kordun alt ucundan koksikse uzanır. Oluşturduğu bu yapıya filum terminale adı verilir. Oblik (eğik) şekilde uzanan spinal kordun anterior ve posterior kökleri ve vertebral kanalın alt tarafını dolduran filum terminalenin ikisine topluca cauda equina adı verilir. Cauda equina Türkçede “at kuyruğu” anlamına gelir. Bu bölgeden, spinal kordun alt ucunun seviyesinin aşağısından, beyin basıncının düşürülmesi, ve çeşitli nörolojik analizler amacıyla omurlar arasından serebrospinal sıvı alımı işlemi olan lumbar punktur (spinal tap) gerçekleştirilir.

Dördüncü ayda uzuvların ve ayrıca duyu ve motor nöronlarının gelişimi sonucunda spinal kordun servikal ve lumbar bölgelerinde bir genişleme görülür.

Ensefalonun Embriyolojik Gelişimi

Nöral tüp kapandığında, üç önemli primer vezikül olan ön beyin vezikülü (forebrain vesicle), orta beyin vezikülü (midbrain vesicle) ve art beyin vezikülü (hindbrain vesicle) gelişimlerini tamamlamıştır. Ön beyin vezikülü prosensefalonu, orta beyin vezikülü mezensefalonu ve art beyin vezikülü de rombensefalonu oluşuracak şekilde ileri safhalarda gelişir. Burayla ilgili tablo önceden yukarıda verilmiştir.

Beşinci haftaya dek ön beyin ve art beyin vezikülleri iki sekonder veziküle daha bölünür. Ön beyin vezikülü, primitif serebral hemisferler olan telensefalonu ve optik bölge olan diensefalonu oluşturur. Art beyin vezikülleri de ileride pons ve serebellumu meydana getirecek olan metensefalona ve medulla oblongatayı oluşturan miyelensefalonu meydana getirir. Primitif veziküllerin gelişip beyin kısımlarını oluşturmak üzere şekillenmeye başlamasıyla birlikte, doğal oalrak beyin içerisindeki ventriküller de belirginleşmeye başlar. Her bir serebral hemisferin oluşturduğu ventriküllere lateral ventrikül adı verilir. Diensefalon kavitesi de üçüncü ventrikül olarak bilinir. Orta beyin kavitesi da serebral aküadük veya Silvius aküadükü adını alır. Bu yapı üçüncü ventrikül ile dördüncü ventrikülü bağlar. Art beyin vezikülleri de dördüncü ventrikülü meydana getirir. Lateral ventriküller iki adet iken, üçüncü ve dördüncü ventriküller birer tanedir. Lateral ventriküller, interventriküler foramina  (Monro deliği) aracılığıyla üçüncü ventriküle açılır. Ventriküler sistem ve spinal kordun santral kanalı ependim hücreleriyle belirlidir serebrospinal sıvı ile doludur. Erken fazlarda ventriküler sistem içerisindeki serebrospinal sıvı subaraknoid boşluk ile bağlantılı değildir. Olgun dönemde serebrospinal sıvı, subaraknoid boşluğa açılır.

Gelişimin erken evrelerinde yassı disk benzeri bir yapıda olup doğal olarak nöral tüp de düzdür. Sonradan bu nöral tüpten baş ve kuyruk kısmının gelişmesine paralel olarak nöral tüp kıvrılmaya başlar.

Ön beyin ve art beyin farklanmaları.

Medulla Oblongatanın Gelişimi (Miyelensefalon, Omurilik Soğanı)

Art beyin veziküllerinin duvarları başlangıçta nöral tüpte tipik bir organizasyon gösterir: bazal plak denen anterior kalınlaşmalar ve alar plak adı verilen posterir kalınlaşmalar. Bu yapılar birbirinden sulcus limitans adı verilen adı verilen bölge ile ayrılmaktadır. Gelişim seyrinde, alar plaklar, bazal plağa lateral uzanacak şekilde bir form oluşur. Bazal plak nöronları IX, X, XI ve XII. kranial sinirlerin motor nükleuslarını oluşturur ve sulcus limitansın medialinde olacak şekilde, dördüncü ventrikülün tabanına lokalizedir. Alar plak nöronları V, VIII, IX ve XII. sinirlerin duyu nükleuslarını, gracile ve cuneate nükleusu oluşturur. Alar plağın diğer hücreleri de ventrolateral olarak göç ederek olivary nükleusları şekillendirir.

Taban plak ince ependim hücre tabakasından oluşup gergin bir hâldedir. Taban plağın dış yüzeyiyle bir temas hâlinde uzanan vasküler mezenşim pia mater örtüsünü meydana getirir ve bu saydığımız iki layer birlikte tela choroidea adı verilen yapıyı oluşturur. Tela choroideanın vasküler püskülleri koroid pleksus oluşturmak üzere dördüncü ventrikül içinde uzanır. Dördüncü ve beşinci aylar arasında taban plağın lokal resorpsiyonları oluşur ve bunlar Luschka deliği ve Magendie deliğini meydana getirir. Bu önemli delikler serebrospinal sıvının ventriküller ve subaraknoid mesafede dolaşımına olanak sağlar.

Medulla oblongatanın gelişimi

Taban plağı darlaşır ve medyan sulkus bölgesini şekillendirir. Medullanın anteriorundaki marjinal layerda serebral korteksin motor bölgesinin nöronlarının descending (inen) aksonları belirgin bir kabartı şeklindedir ve buna piramid denir.

Ponsun Gelişimi (Metensefalonun Ventral Kısmı)

Pons, metensefalonun anterior kısmından köken alır; fakat ayrıca miyelensefalonun alar kısmına ait olan hücreler de pons oluşuma katkıda bulunur.

Metensefalonun anterior kısmından ponsun gelişimi

Bazal plağın nöronları bazı kranial sinirlerin (V, VI ve VII) motor nükleuslarını şekillendirir. Her bir alar plağın ventromedyal kısmının nöronları da V. kranial sinirin esas duyu nükleusunu, VII. kranial sinirin (fasiyal) duyu nükleusunu ve VIII. kranial sinirin vestibüler ve kohlear nükleusunu şekillendirir. Ayrıca pontine nükleuslarının oluşumu da pontin nükleusunun (griseum pontis) oluşumunu da sağlar. Pontin nükleusunun aksonları transvers olarak uzar ve gelişen serebellumun karşı tarafına giriş yapar; böylece transverse pontin fibrilleri ve orta serebellar pedinkül meydana gelmiş olur.

Serebellum (Metensefalonun Posterior Kısmı)

Serebellum metensefalonun alar plağının posterior kısmından oluşur. Her bir tarafta alar plaklar rombik dudakları oluşturmak üzere medial olarak bağlanır. Dudaklar kaudal olarak dördüncü ventrikülün tavan plağını meydana getirir ve serebellumu oluşturmak üzere midlinedan birleşir. Gelişimin 12. haftasından itibaren küçük midline porsiyonu olan vermis ve cerebellar hemisferler gözlenebilir. Dördüncü ayın sonunda serebellum üzerinde fissürler gelişir ve folyumlar dereceli olarak görülmeye başlar.

Ventriküler alandaki matriks hücrelerinden orijin alan nöroblastlar serebellum yüzeyine doğru göç eder ve eninde sonunda serebellar korteks oluşumunu sağlayan nöronları meydana getirir. Diğer nöroblastlar ventriküler alana yakın bir konumda kalır ve “dentate” adı verilen yapılar ile derin serebellar nükleuslara farklanır. İleri gelişimle beraber, bu nükleusları oluşturan nöronların aksonları ön beyne ulaşmak için mezensefalon yönünde büyür ve bu fibriller superior serebellar pedinkülün büyük kısmını meydana getirir. Sonra, pontoserebellar fibriller ve kortikopontin fibrillerin aksonlarının gelişimi serebellumla birlikte serebral kortekse ulaşır ve böylece orta serebellar pedinkül meydana gelir. İnferior serebellar pedinkül ise büyük oranda spinal kordun, vestibüler nükleusların ve olivary nükleusların duyu aksonlarının gelişimiyle oluşturulur.

Serebellumun gelişimi

Sagittal kesitte serebellumun gelişimi

Orta Beynin Gelişimi (Midbrain, Mezensefalon)

Mezensefalon, orta beyin veziküllerinden gelişir. Buradaki kavite serebral aküadük ya da diğer ismiyle Silvius aküadükü oluşturmak üzere incelmiştir. Gelişmekte olan spinal kordda da görülebileceği üzere sulkus limitans alar plak ve bazal plağı birbirinden ayırır. Bazal plaktaki nöroblastlar III. ve IV. Kranial sinirlerin nükleusunu, kırmızı nükleusu, substantia nigrayı ve retiküler formasyonu oluşturacak olan nöronlara farklılaşır. Her bir bazal plağın marjinal zonu gözle görünür bir şekilde genişler ve böylece kortikopontin, kortikobulbar ve kortikospinal traktları içeren basis pedinkül oluşur. İki alar plak ve orijinal taban plağı birlikte tektumu meydana getirir. Alar plaktaki nöroblastlar, superior ve inferior kollikulusların duyu nöronlarına farklanır. Dört kollikulusu gösteren dört şişkinlik, midbrainin posterior yüzeyinde görünür. Superior kollikuluslar görsel reflekslerle ilişkili iken inferior kollikuluslar işitme refleksleriyle alakalıdır.

 İleri gelişimde, IV. Kranial sinirin fibrilleri midbrainin posterior yüzeyinde ortaya çıkar ve superior medullary velumda çaprazlanır. III. kranial sinirin fibrilleri serebral pedinküllerin arasındaki anterior yüzeyde ortaya çıkar.

Midbrain gelişim evreleri

Ön Beyin (Prosensefalon)

Ön beyin, ön beyin veziküllerinden gelişir. Taban ve tavan plaklar ince kalırken lateral duvarlar kalınlaşır. Erken evrelerde optik vezikül adı verilen bir lateral divertikulum ön beynin her iki tarafında da belirir. Bu optik veziküle rostal uzanan ön beyin kısmı da telensefalondur. Ön beynin büyük bir kısmını telensefalon oluşturur. Ön beynin telensefalon dışında kalan bölgesi de diensefalonu meydana getirir. Optik vezikül ve stalk, gelişimin sonlarına doğru retina ve optik siniri meydana getirir. Telensefalon, serebral hemisferlerin her bir tarafında bir lateral divertikulum geliştirir ve kavitesi lateral ventrikül adını alır. Üçüncü ventrikülün anterior kısmı da telensefalonun medyali tarafından şekillendirilir ve lamina terminaliste (nöral tübün rostral ucu) biter.

Diensefalonun Gelişimi

Diensefalon kavitesi üçüncü ventrikülün büyük kısmını oluşturur. Tavanı midbrainin anteriorunda bir divertikül gösterir ve bu divertikül, epifizi (pineal body) meydana getirir. Tavanın geri kalan kısmı da üçüncü ventrikülün koroid pleksusunu şekillendirir. Üçüncü ventrikülün lateral duvarlarında talamuslar (2 adet) yer alır. Talamus’un posteriorunda, lateral genikülat çekirdekler gelişir. İki talamusun devam eden gelişiminde ventriküler alan daralır, hatta bazı bireylerde iki talamus midlineda birleşebilir ve intertalamik bağlantı meydana getirir.

Alar plağın alt kısmı pek çok hipotalamik nükleusa farklılaşır. Bunlardan biri hipotalamusun inferior yüzeyinde göze çarpar ve midlinenın her iki yanındaki şişlikler olarak mammillary body oluşturur.

Ön beynin telensefalon ve diensefalon oluşturacak şekilde farklanması

İnfundibulum diensefalonun tabanından bir divertikulum olarak gelişir, stalk ve hipofizin pars nervosa yapısını oluşturur.

Telensefalonun Gelişimi

Telensefalon, üçüncü ventrikülün anterior ucunu oluşturur. Bu bölge lamina terminalis ile sonlanır.

Serebral Hemisferler

Her bir serebral hemisfer, gelişimin beşinci haftasında görülmeye başlar. Bu dönemde superior olarak uzar, duvarları kalınlaşır ve interventriküler foramen de küçülür. Serebral hemisferler arasındaki mezenşim falks serebriyi meydana getirir. Gelişim devam ederken, serebral hemisferler büyür ve ilk olarak anteriorda frontal lobları oluşturur. Ardından lateralde ve superiorda parietal lobları ve son olarak posteriorda ve inferiorda oksipital ve temporal lobları meydana getirir. Bu gelişimin sonucu olarak hemisferler orta beyni ve art beyni kuşatır.

Serebral hemisferin medyal duvarı ependim hücreleri tarafından şekillendirilir. Bu alan vasküler mezoderm tarafından invajine edilir.

Serebral hemisferin diyagramatik koronal kesiti. Üçüncü ve dördüncü lateral ventriküllerde gelişen koroid pleksuslar görülmektedir.

Yukarıdaki diyagrama ek olarak talamuslardaki caudate ve lentiform nükleusları gösterilmiştir. Ascending ve descending sinir traktları internal kapsülü oluşturmak amacıyla boz maddeden geçer.

Serebral hemisferin oksipital lobu serebelluma tentoryum serebelli oluşturan mezenşim tarafından ayrılır. Bu sırada ön beyin veziküllerinin tabanında uzanan matriks hücreleri çoğalır ve çok sayıda nöroblast üretir. Bu yapıların gelişimi ile corpus striatum oluşur. Sonra da bu yapı ikiye ayrılır: dorsomedyal porsiyon (caudate nükleus) ve ventrolateral porsiyon (lentiform nükleus). Lentiform nükleus lateralde putamen ve medyalde globus pallidus oluşturur. Her bir serebral hemisfer büyürken, hemisferlerin medyal tarafı diensefalonun lateral duvarlarına yaklaşır ve caudate nükleus ile talamus yakın bir kontağa girer.

İleri longitunidal kalınlaşma ön beyin veziküllerinin duvarlarında gerçekleşir ve bu kalınlaşma lateral ventrikülde bir çıkıntı yapar. Oluşan yapıya hipokampüs denir.

Serebral hemisferde bu çeşitli gri madde oluşumları gelişirken, sinir sisteminin farklı bölgelerinde olgunlaşan nöronlar kortekse ya da korteksten aksonlar gönderir. Bu aksonlar ascending (çıkan) ve descending (inen) yolları (trakt) meydana getirir. Beyinde bu inen ve çıkan traktların oluşturduğu kompakt yapıya internal kapsül adı verilir. Ascending ve descending traktlar talamus ve caudate nükleus arasından ve lentiform nükleusun lateralinden geçer. Eksternal kapsül ise birkaç kortikal projeksiyon fibrillerinden meydana gelir ve bunlar lentiform nükleusun lateralinden geçer.

Serebral korteks gelişimi

Serebral Korteks

Serebral hemisferler gelişirken sulcuslar tarafından berirgin hâle getirilmiş giruslar görünür. Lentiform nükleusu çevreleyen korteks, insula adı verilen fiks bir alan olarak kalır. Sonra bu bölge lateral sulcusta gömülü duruma gelir; bunun nedeni de hemisferlerdeki temporal, parietal ve frontal lobların hızlı bir büyümesidir.

Serebral hemisferin kavitesinde bulunan matriks hücreleri çok sayıda nöroblast ve marjinal zona göç eden nöroglia hücrelerini üretir. Kalan matriks hücreleri de son olarak lateral ventriküllerde uzanan ependimi şekillendirir. 12. Haftada nöroblastların göçü nedeniyle korteks tabakası hücreler bakımından zengindir. Burada nöroblastlar farklılaşır ve stratifiye görünüşe sahip oldukları kabul edilir. Bu görüşünün nedeni gelen ve giden liflerdir. Korteksin farklı bölgeleri ileri farklanmalarda spesifik hücre tiplerine bürünür ve böylece motor korteks çok sayıda piramidal hücre içerirken duyu alanları da sıklıkla granüler hücrelerle karakterizedir.

Kommissürler

Nöral tübün sefalik ucu olan lamina terminalis iki serebral hemisfer arasında bir köprü görevi görür ve sinir liflerinin bir hemisferden diğerine geçişini sağlar.

Anterior kommissür, gelişim esnasındaki ilk kommissürdür. Lamina terminaliste uzanır ve korteksin tembral lobu ile olfactory soğanı bağlar.

Forniks ikinci kommissürdür ve her bir hemisferde hipokampüs ile korteksi bağlar.

Korpus kallosum üçüncü, en büyük ve en önemli kommissürdür. Her iki tarafın frontal lobunu ve parietal lobunu kendi aralarında bağlar. Korpus kallosumun büyüklüğü, içerdiği fibriller nedeniyle artış gösterir ve bir kambur çizerek oluşmakta olan üçüncü ventrikülün tabanına ulaşır. Lamina terminalisin geri kalanı korpus kallosum ve forniks arasında uzanır ve septum pellucidumu meydana getirir. Optik kiazma ise lamina terminalisin inferior bölgesinde şekillenir ve retinanın medyal yarısından gelen sinir fibrillerini içerir. Bu fibriller midline bölgesini çapraz geçer ve karşı taraftaki optik trakta ulaşır. Bu esnada da lateral geniculate body ve superior colliculusu geçer.

Santral Sinir Sisteminde Miyelinasyon Süreci

Santral sinir sistemindeki miyelin kılıf, nöroglia hücrelerinden oligodendrositler tarafından sentezlenir. Spinal korddaki miyelinleşme ise ilk olarak servikal bölgesinden başlar ve ardından bu bölgeden kaudale doğru uzanır. Miyelinasyon süreci kordda gelişim yaklaşık dördüncü ayında başlar ve bu süreçten ilk olarak duyu lifleri etkilenir. Son miyelinleşen fibriller ise descending motor fibrilleridir.

Beyindeki miyelinleşme fetal yaşamın altıncı ayında başlar; fakat basan ganglion bölgesindeki fibrillerde durur. Sonra spinal korddan gelen miyelinlenir; ancak bu süreç yavaş işler. Sonuç olarak doğumda beyin tümüyle hâlâ miyelinlenmemiş olarak kalır. Yenidoğanlarda serebral fonksiyonlar çok kısıtlıdır. Bu sınırlı işlevlere örnek olarak respirasyon, emme ve yutkunma verilebilir. Doğumda, fetal süreçte edinilmiş reflekslerin hepsi yaşamsaldır. Doğumdan sonra kortikobulbar, kortikospinal, tektospinal ve kopontoserebellar lifler ilk olarak miyelinlenir. Miyelinasyon süreci elbette ki rastgele olmayıp bir sistematiğe tabidir. Belirli zamanlarda belirli sinirler miyelinlenir. Örneğin kortikospinal fibriller doğumdan sonra altıncı ayda miyelinlenmeye başlar ve bu süreç ancak ikinci yaşta bütünüyle tamamlanır. Bazı sinirlerin puberteye kadar miyelinlenme süreçlerinin tamamlanmadığı düşünülmektedir.

KLİNİK SİNİR EMBRİYOLOJİSİ

Bu kısımda, şu ana dek sinir sistemi embriyolojisinde gördüğümüz temel bilgileri klinikle birleştireceğiz.

Konjenital Anomaliler

Hem teorik hem pratik olarak sinir sisteminin her bölgesinde, gelişim esnasında bir gelişim bozukluğu görülmesi mümkündür. Bu gelişimsel defektler, kendilerini çok sayıdaki işaret ve semptomla gösterir. Bu kısımda sadece yaygın santral sistemi anomalilerine değinilmiştir.

Spina Bifida

Spina bifidada vertebralardan biri ya da birden fazlasında bir gelişimsel bozukluk görülür. Bu durum sıklıkla alt torasik, lumbar ve sakral bölgelerde meydana gelir. Bu defekt altında zarlar ve spinal kord çeşitli derecelere katılabilir veya katılmayabilir. Bu durum yüzey ektodermi ile nöral tüp arasında olan mezenşimin gelişimsel bozukluğu sonucunda gelişir. Spina bifida tipleri aşağıda açıklanmıştır:

Spina bifida occulta: Omurların bir veya daha fazlasının (genellikle lumbar bölge) omurga ve arklarının bulunmaması sonucu vertebral kanal posteriorda açık bir şekildedir. Spinal kord ve sinir kökleri çoğunlukla normaldir. Defekt bölgesi postvertebral kaslarla çevrelenmiştir; bu nedenle dışarıdan görülemez. Defekt üzerinde küçük bir tümör ya da bir saç birikintisi olabilir. Defekt, vertebral kanalın X-ray cihazı ile taranmasıyla tanılanır.

Meningocele: Spina bifida occultada izlenen duruma ek olarak deri altında, içerisi serebrospinal sıvı ile dolu olan kistik bir şişme görülür. Spinal kord ve sinirler çoğunlukla normaldir.

Meningomyelocele: Normal bir spinal kord ya da cauda equina meningeal sacda uzanır. Ancak spinal kord ya da sinir kökleri iç kısımda yer alacakları yerde, dışarıya doğru genişlemiş olan zarın hemen alt kısmına yapışık hâlde yer alır.

Myelocele: Defekt bölgesinde nöral tüp kapanmaması problemi söz konusudur. Yüzeyde henüz kapanmamış, gelişimini tamamlayamamış bir nöral tüp çıkıntısı uzanır. Bu durumda santral kanal serebrospinal sıvıyı dışarıya boşaltır.

Syringomyelocele: Bu bozukluk ender görülür. Meningomyolecelenin varlığına ek olarak spinal kordun santral kanalı gözle görünür bir biçimde genişlemiştir.

Spina bifida occulta, spina bifida rahatsızlıkları içerisinde en yaygın görünendir. Ardından myelocele gelir ve bunlar, infantların ölümüyle sonuçlanır. Eğer doğan çocuk canlı ise, yüksek olasılıkla spinal kord enfeksiyonu nedeniyle birkaç gün içerisinde kaybedilir. Spina bifida occulta defektlerinin pek çoğu için bir tedavi gerekmez. Meningocele ise, doğumdan sonraki birkaç gün içerisinde mutlaka cerrahî bir operasyonla alınmalıdır. Meningomyelocele hastaları da cerrahî işlemle tedavi edilebilmektedir. Eğer spina bifida kesesi açıksa, spinal kord ve sinir kökleri kolaylıkla olması gereken bölgeden uzaklaşabilir; bu nedenle dikkatlice vertebral kanal içerisine lokalizasyonları sağlanmalıdır. Gelişen tıbbî teknolojiler sayesinde artık spina bifidaya sahip pek çok infant hayatta kalmaktadır. Ancak ne yazık ki, yaşam boyu fizikî ve mental engellere sahip olabilmektedir. Nörolojik bozukluklar aynı zamanda uzuvların deformasyonuna, iç organların işlevinde bozulmalara ve seksüel disfonksiyonlara neden olabilmektedir.

Lumbosacral bölgede meningocele gelişmesi

Hidrosefali

Hidrosefali, beyin bölgesinde serebrospinal sıvı hacminin anormal artışıdır. Bu durum spina bifida ile ilişkili olabilir. Hidrosefali serebral aküadükün stenozu ya da daha yaygın olarak yetersiz ve küçük tübüller nedeniyle meydana gelir. Diğer neden ise, aküadük çevresinde nörogliaların aşırı büyümesidir. İnterventriküler foramenin, Magendie veya Luschka foramenlerinin gelişimindeki bozukluklar da önemli klinik nedenler olabilir.

Spina bifida ile birlikte gelişen hidrosefalide Arnold-Chiari fenomeni de görülebilmektir. Bu malformasyonda beyin ve omuriliğin birleştiği kafa bölgesinde olan doğumsal bir defekt vardır. Dört tipi belirlenmiştir. Nedeni tam olarak belirlenememekle birlikte, fetal gelişim esnasında zararlı bir maddenin alımı veya genetik geçişli bir problemin bu malformasyona neden olabileceği söylenmektedir.

Hidrosefali doğumdan önce gelişebilir. İlerleyen safhalarında doğuma engel teşkil edebilir. Anormal derecede büyüyen kafa nedeniyle ilk birkaç ay içerisinde fark edilir. Kraniyal süturlar belirgin vaziyette ayrılmış; anterior fontanel genişlemiştir. Kafa damarları şişmiştir ve gözler çoğunlukla aşağıya bakar. Bunlara birlikte, kranial sinir paralizleri de yaygındır. Beyin vezikülleri de belirgin bir biçimde açılmıştır. Serebral fonksiyonlar korunmakla birlikte, özellikle motor fonksiyonda görevi olan traktlar hasar görür.

Fetus henüz uterusta iken sonografi ile tanı koyulursa, beyin ventriküllerinden prenatal bir ameliyat mümkün olabilir.

Hidrosefali. Anormal kafa boyutları göze çarpmaktadır.

Anensefali

Anensefalide beynin büyük bir kısmı ve kafatasının üst bölgesi yoktur. Bir çeşit nöral tüp defektidir ve konjenitaldir. Nöral tübün gelişiminde tübün rostal ucunda bir bozukluk meydana gelir ve sonucunda bu bölgedeki kavite açık kalır. Normal nöral dokuda kalın duvarlara sahip vasküler kanallar bulunmaktadır. Anensefalide ise gözler bulunmasına rağmen optik sinir yoktur. Bu bozukluk spinal kordu da kapsar, nöral tüp servikal bölgede açık kalabilir. Anensefali, doğumdan önce X-ray cihazları ya da sonografi tekniğiyle tanınır. Bebekler canlı doğmasına rağmen, hemen hepsi kısa bir süre içerisinde ölürler.

Folik Asitle Nöral Defektlerden Korunmak

Nöral tübün gelişimi ve kapanması, normal koşullarda 28 günde tamamlanmalıdır. Pratik olarak bunun anlamı, esasında birçok kadının hamile olduklarını bildikleri bir zaman diliminde nöral defektlerin gelişmesidir.

Pek çok klinik araştırma, çevresel ve genetik faktörlerin nöral tüp gelişiminde birlikte yol oynadığını göstermektedir. Düşük sosyoekonomik olanaklara sahip olan gruplarda nöral tüp defektlerinin çok daha sık görülmesi, beslenme koşullarının bu tip defektlerin meydana gelip gelmemesinde önemli bir etken olduğunu ortaya koymaktadır. Bu beslenme faktörlerinden biri de folik asittir. Birçok çalışma, günlük 4000 mg kadar folik asit alan hamile kadınların, almayanlara göre nöral defekt bakımından çok daha sağlıklı yavrular dünyaya getirdiğini ve 400 mg kadarlık günlük folik asit alımının, bu tip defektlerden koruduğunu söylemektedir. Bu tip çalışmalardan elde edilen olumlu bulgular, nöral defektlerin genetik ve biyokimyasal özelliklerine yönelik ileri çalışmaları desteklemektedir. Amerika’da birçok hekim, hamile kadınların diyetine folik asit ilavesi yapmaktadır.

Anensefali

Embriyonik Kök Hücreler ve Nörolojik Hastalıkların Tedavisi

Embriyonik kök hücreler, neredeyse tüm olgunlaşmış hücre tiplerine farklanma potansiyeline sahip olan hücreler olup bu farklanmalar içerisinde sinir sistemi de dâhildir. Embriyonik kök hücrelerin başarılı bir şekilde transplantasyonu Parkinson hastalığı, bazı motor nöron hastalıkları ve spinal kord hasarlarında hayvan modeller üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda mümkün olmuştur. Yapılan çalışmalar, bilim insanlarının ve hastaların embriyonik kök hücrelerden beklentilerini artırmaktadır. Her ne kadar ileriye dönük olumlu bazı beklentiler olsa da, embriyonik kök hücrelerin kullanımı birtakım etik problemleri de ortaya çıkarmaktadır.

Embriyonik kök hücreler, blastokistlerin inner (dâhilî) hücre kitlelerinden elde edilir. Blastokist, embriyonun henüz rahim duvarına yapışmadan önceki gelişim safhasıdır (5 günlük). İnsan embriyonik kök hücreleri başarılı olarak ilk kez 1998 yılında yapılan bir çalışmayla elde edilmiştir. Elde edilen ilk iç hücre kitleleri ardından laboratuvar koşullarında kültüre edilmiştir. Kök hücreler üzerine önemli başarılar elde edilmesine rağmen, kök hücrelerle nörolojik hastalıkların tedavi edilmesine üzerine çalışmaların ne denli yoğunlaşması gerektiği ve bu çalışmalardan elde edilebilecek verimin oranı tartışmalıdır.

Hazırlayan: Necdet Ersöz (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi)

Kaynaklar:

1.      Elliott L. Mancall, David. G. Brock, GRAY’S Clinical Neuroanatomy The Anatomic Basis for Clinical Neuroscience

2.      Richard S. Snell, Clinical Neuroanatomy